无菌GMP 操作指南：无菌医疗器械生产过程确认
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3、的沿革和意义，帮助大家了解验证的由来和作用。一、验证的沿革验证工作始于美国，最先是从药品开始的，1970 年至 1976 年美国部分医院发生因输液出现败血症病例，并造员伤亡。美国食品与药物管理局（FDA）对此事件进行了调查，调查经历了几年时间， 调查结果表明，败血症病例不是产品生产企业将不合格产品投放市场所致，而是生产企业在大输液灭菌时发生“过程失控”造成的。针对”过程失控”造成的严重后果，美国食品与药物管理局(FDA)在上世纪70 年代末提出了“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”的指导思想，并于 1987 年 5 月发布了“药品生产过
4、程(工艺)验证总则指南”从而在全世界拉开了对药品生产过程（工艺)开展验证工作的序幕。1992 年世界卫生组织（WHO）颁布“药品生产质量管理规范”（GMP)，对验证工作提出了明确的规定和要求。1992 年我国颁布的“药品生产质量管理规范(GMP )”也对验证工作提出了明确要求，并规定了验证周期。该规定指出:验证是 GMP 的重要组成部分，验证应按预定的方案进行，生产工艺和程序应建立在验证的基础上，并进行定期再验证，以达到生产过程可控的目的。多年来国家食品药品监督管理局在药品生产企业中大力推行实施 GMP 工作，在确保药品安全有效上，取得显著成绩。大量事实证明，开展好验证工作是提高产品质量的有效
5、途径。医疗器械与药品是保障人民群众健康的一对孪生兄弟，医疗器械生产企业应该学习、借鉴、引入药品生产企业开展验证工作模式和方法，并把验证工作落实到医疗器械生产过程(工艺)中，从而提升医疗器械质量水平。政府或世界卫生组织提出验证要求，其目的是确保产品质量，把产品对产生的风险或潜在风险降低到最低水平。二、验证的意义开展验证工作是达到法规和政府规范的要求的重要途径在 YY/T0287：ISO13485 医疗器械 质量体系 用于法规的要求标准和国家局颁布的质量管理体系规范及生产实施细则中多次提出验证的要求，这种要求不是推荐性的而是强制性的，这种强制性是基于医疗器械是救死扶伤的特殊商品和产品的安全风险
6、考虑的。作为医疗器械生产企业，为了保证上市后医疗器械安全有效，就应该在设计控制、采购、过程控制等环节做好验证工作，因为验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对规范的承诺，做好验证，这是法规和政府规范对企业的要求。开展验证是产品质量的保证，是提升产品质量的需要没有验证也就没有有效的质量管理体系。产品是一道工序一道工序加工完成后形成的，加工过程所依据的是图纸、工艺文件和产品标准，从某种意义上讲产品质量靠设计控制、生产工艺来保证实现的。没有开展验证特别是设计验证、工艺验证，就不能科学地确定工艺流程、工艺参数，没有科学的工艺参数和工艺流程，就不可能很好的控制生产工艺过程，也不可能建立起对所生产的
7、产品质量保证的规矩。因此我们开展验证工作就是要使产品在加工过程始终是受控的，受控的产品质量才是稳定的。开展验证降低产品成本是企业发展的需要以最少的资本投入，获得最大的经济利益是企业追求的目标，实现这个目标的有效措施就是降低产品成本，而降低成本的有效方法，就是使我们的生产产品活动过程中出现三少:返工少、不合格产品少、工时、材料浪费少。实现三少就需要我们建立一套科学的管理方法，这个方法就是验证的方法。成功企业的经验告诉我们，验证实际上是一种用文字加工合格产品的作业指导书，是质量非常好的一个“模具”，只要按照“模具”做，产品质量有保证，成品率高废品少。验证是一个很好的降低成本的商业方式。在保障产品具
8、有使用者认可的使用功能的条件下，产品成本低的企业在激烈的市场经济中具有很强的竟争力，企业就会有很大的发展空间，于国、于民、于企业都是非常有利的。开展验证是企业依法生产、生存的需要随着国民温饱问题的解决，人们的生命与健康就会提到一个非常重要的位置，珍爱生命、珍爱健康是时代主题，医疗器械产品质量又是与人民群众健康密切相关的。一旦产品出现人身、财产伤害问题， 企业将面临承担法律责任（刑法第 145 条规定医疗器械造员生命财产损失的要承担法律责任)。作为一个对社会负有责任的企业都要把保障产品安全有效当作企业追求的水恒主题， 把验证工作贯彻始终。对医疗器械产品单靠成品检验而忽视产品生产全过程控制(包
9、括验证)是不能完全保证产品质量的， 会存在严重风险。这些风险的存在会给企业带来致命打击。例如齐二药、欣氟事件，这些企业都是历史比较长的老企业，不论是企业的知名度还是产品在市场上都有一席之地，但是问题恰恰出在了产品上， 由于在采购环节、灭菌时间上没有开展验证，出现严重不良事件或假药事件，造员死亡严重后果， 给企业带来灭顶之灾，企业濒于倒闭、职工遣散，这个惨痛教训令人警醒。我们要在歌舞升平时防患于未然，认真做好验证工作。通过开展验证使企业依法生产的意识更强、生存的基础更稳固，总之，验证是提高产品质量的高度保证，并且能够有助于降低生产成本，通过验证、研究会使我们生产工艺更加优化，生产效率会更高。
10、在验证方面所花的投入如同在人员的素质合格方面所作的投入一样，同报将是丰厚。第二章 术语及验证方式的分类YY/T0287:ISO13485 标准和国家局颁布实施的“规范”都提出了验证、确认的要求，为了帮助大家更好理解标准，做好验证工作，达到“规范”要求，我们将与验证确认工作相关的术语、验证与确认的区别、验证方式的分类在这里，做一简要介绍。一、术语验证:通过提供客观证据，对规定要求己得到满足的认定。过程验证:又称工艺验证，是指与加工产品有关的工艺过程的验证。验证方案：为实施验证而制定的一套包括待验证科目（系统、设备或工艺)、目的、范围、标堆、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。确认：是指通
11、过提供客观证据，对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。 确认应在成功的验证后才能进行。安装确认(IQ): 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。运行确认(OQ): 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验.性能确认(PQ): 指模拟生产试验。前验证: 系指新产品、新配方（包括新材料)、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。同步验证: 系指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证， 即从工艺实际运行中获得的数据，作为确定某项文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。回顾性验证:是对以前通过验证制定的生产过程控制、 工艺参数的适用性进行符合性
12、检查的一种方法，系指对历史数据在统计分析的基础上，旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。再验证: 系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料，经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实以验证状态没有发生漂移而进行的验证。二，验证与确认的区别从前一节的术语中我们不难看出验证与确认还是有区别的.验证的英文是 Verification ，确认的英文是 Validation。那么区别在哪呢？主要表现在对象不同、方法不同、结果不同。验证针对的是结果， 确认针对的是过程；验证采取的方法通常是试验法，确认采取的是系统的方法（包括验证）；验证的结果是证实被试验的对象在某一条件下符合规定的要求，确认
13、的结果是证实该过程在某范围内持续符合要求。既然验证与确认有区别，那么在什么情况下开展确认?在什么情况下开展验证呢？当企业生产和服务提供过程时或不能由后续的监视或测量加以验证， 使问题在产品使用或服务已交付之后问题才显现时，应对任何这个一个过程实施确认。当企业生产和服务提供过程通过监视或测量达到符合规定要求时， 应对任何这样一个过程实施验证。三、验证的分类及作用按照产品和工艺要求以及设施、设备变更，工艺制、修订等均须通过验证的要求，可以把验证分为四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。前验证前验证是在正式生产前的一项质量活动，系指在新工艺正式投入使用前，必须完成并达到设定要求的验证。这一
14、方式主要用于:有特殊质量要求的产品；仅靠生产过程控制及成品检查不足以确保产品重现性和产品质量的生产工艺或过程；制造产品的重要工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。同步验证同步验证是工艺运行同时进行的验证。采用这种验证方法的先决条件是:有完善的取样规定，即生产及工艺条件的监控比较好；有经过验证的检验方法；对所验证的产品或工艺已有相当的经验。应当注意这种验证方式，可能会带来产品质量方面的风险，须谨慎使用。回顾性验证当有充分的积累数据可供使用时，可以采用回顾性验证。开展回顾性验证应具备若干必备条件，这些条件包括:有足够连续批次合格数据:有以数值表示的、检验结果可以进行统计分析的、
15、检验方法经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确、且有关于偏差的分析说明；有关生产控制过程是标推化的，并一直处于受控状态，如原材料标准、洁净区级别、工艺参数、检测方法、微生物控制等。回顾性验证与前验证不同，回顾性验证不需要特别的事先准备验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据，对生产和质量进行问顾性总结。开展回顾性验证时间，企业可根据用户投诉、偏差调查、生产控制，报废报告，趋势分析、成品数据等方面情况，用文件自行确定。再验证（确认）再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备、或一种材料经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态下控制
16、参数没有发生飘移而进行的验证。有下列情况之一时须进行验证:关键设备大修或更换；批此量有数量级的增加；趋势分析中发现有系统性偏差；生产作业有关规定的变更；程控设备经过一定时间运行。虽然，再验证在相关文件中没有规定多长时间进行一次，但是由于有些关键工艺、关键设备对产品的安全性起着决定性作用，在设备及规程、关键工艺没有变更情况下，企业也应定期进行再验证工作。对关键设备在正常情况下每年一次再验证；关键工艺每年不少于一次再验证。综上所述，不管是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证其作用一是变为现实设想。二是为质量保证的系统措施提供试验依据，使质量保证落到实处。第三章 验证的组织与实施本章的主要内容是介绍
17、验证中常见的几种组织形式及责任部门，并对组织实施验证的一般步骤作简要介绍。一、企业的责任医疗器械是一门多学科交叉，关乎人类健康的朝阳产业，产品质量非常重要。医疗器械质量是设计和制造出来的，企业作为产品质量第一责任人，要对上市产品质量负完全责任，这一原则对企业而言是至关重要的。因此，企业作为验证工作行为主体，应对验证及验证的结果最终负责。一项设计的预期目标主要靠设施、设备、材料、人员来实现的，若有一个环节出现问题，都不能达到设计预期目标要求。为了防止浪费，弥补设计、设施、设备缺陷，企业只有通过验证发现薄弱环节，有针对性采取措施设法解决。企业也可以请一些设计或咨询单位人员，以顾问的形式协助开展验证
18、工作，但是我们应当清醒地认识到，在这种情况下企业作为验证的组织者和实施者的地位和责任始终没有变。二、验证组织机构及其职责由于验证工作涉及到多个方面，单凭某一个部门开展验证工作是很难取得实效的，要靠多部门协同作战，才能实现预期目标，因此企业建立验证领导机构是做好验证工作的组织保障。验证管理机构人员验证机构的总负责人应由最高管理层中的一名领导担任，成员由生产线各有关部门主管，并有一定管理经验的人员组成。参与验证人员最好具有仪表、机械、高分子材料等专业知识，有熟悉产品、熟悉工艺经历，此外负责工艺验证的管理人员还应具有微生物及数理统计方面知识，以适应工艺验证工作的特殊要求。验证管理机构的主要职贵:负责
19、验证管理的日常工作；负责规程的制定及修订；负责制定验证年度计划；负责起草验证方案；负责组织验证工作实施与协调；负责提交验证报告；验证文档管理。各职能部门职责质量保证部门：制定验证计划、起草验证方案、检验方法验证、取样、环境监测、结果评价、验证报告、验证文件管理。生产部门：参与验证方案制定、实施验证并同时培训操作者、起草与生产有关规程、收集验证资料、数据、会签验证报告。工程部门：负责设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，负责设备操作、维护保养方面培训，设备安装记载验证中提供技术服务。技术研发部门:对一个新品而言，负责确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法，起草新品、新工艺的验证
20、方案，并指导生产部门完成首批产品验证等。三、验证的一般步骤这里对验证的基本工作流程、验证方案、验证实施、文件管理作概要的介绍。前验证和回顾性的工作流程安装确认校验预确认校验性能确认（模拟生产） 产品验证（试生产）运行确认 单机及系统试车验证方案批准验证方案制定大的新建无菌产品项目或无菌产品改造项目的验证，无论是或非往往采取验证委员会的组织形式， 并按照产品、设计及工艺的实际情况进行前验证。前验证的一般步骤可以用图 1 来表示。验证报告数据分析评 价批准结论（证书）图 1-前验证的工作流程图在正常生产的情况下，无菌产品的工艺验证可以由验证的常设机构以回顾性验证的方式来实施。与前验证不同，回顾性验
21、证不需要特别的事先准备的验证方案，其工作流程可用图 2 来表示。用户投诉生产控制趋势分析偏差调查报废报告成品数据加工工艺辅助系统 如：通风、去湿收集数据数据充分不足补充性验证数据汇总数据补充数据补 充 性 校验或确认不足充分数据补充回顾性验证总结批准结论回顾性验证工作流程图验证方案的制定验证方案的制定往往有二种方式，一是外单位提供草案，本厂会签。对新建项目或大的项目而言， 验证方案通常由设计单位或所委托的咨询单位提供。中外合资企业及绝大多数技术引进项目基本上都采用这种形式。由于迄今为止尚没有一个在实施过程毋需任何变更的设计项目海外关注中国抗疫丨付出巨大牺牲有力扭转局势。，验证方案须随设计的变更而修改，设计、咨询单位所提供的验证方案初稿只
22、能是草案，这个草案经过验证委员会的讨论和修订才会切合实际，并经委员会批准后才能成为可以执行的验证方案。另一种方式则是由本厂某一部门起草，由质量保证及有关部门会签。如无菌产品工艺验证所需要的验证总计划及验证方案可以由验证的常设机构起草，也可以由开发部门或生产车间的技术人员起草，然后由生产、质最保证和工程等部门会签。对前验证而言，按照验证的流程，首先碰到的问题是大量的资料工作。围绕着明确设计标准，运行条件、参数及试验方法，必须认真阅读以下资料，以使验证方案尽可能做到有的放矢并切合实际：机器设备的手册及技术说明书；工艺设计资料，如工艺的初步设计资料等。此外，还应收集好仪器校验及仪表校正有关的技校
23、标准，验证中所需的有关测试方法及管理软件就尽可能采用有法定依据的方法和管理软件。如没有现成的资料，需要自己动手编写时，应有一个批准手续，原则上，只有验证方案的批准人、会签人才有权批准建立新的方法或管理软件。验证方案的内容必须包括对验证对象（如设备、工艺过程等）用流程或文字所作的描述。验证的目标和范围，挑战性试验的内容，检验方法以及认可的标准。此外，它还就包括验证过程中记录和审批所需的各种表格。工艺验证方案中要求至少包括三个连续批的生产性试验。完整的无菌产品生产线的验证方案一股包括以下内容:方案封面（待验证生产线名称，编号，方案批准人，会签人签名)；目录；安装确认方案及记录；仪表校正记录及结论；
24、运行确认方案及记录；工艺、产品验证方案及记录；产品验证的系统数据；验证报告、结果分析，评价及结论；验证结论批准、会签及日期；验证的实施。验证的实施一个企业必须确定一个总的验证计划，以确定待验证的对象，验证的范围及时间进度表。正常生产情况下，再验证或补充性再验证的时间通常都安排在工厂停产检修期间或检修以后.如高效过滤器更换后需进行的厂房再验证等。准备工作除了验证方案以外，验证的另一项重要的准备工作是标准器，如标准温度计让互联网在法治轨道上健康运行——国新···，，铂电阻探头，记录仪/数据处理仪，试验室标准品等，这些都应在验证前准备就绪。对于一个新建项目而言，还应确保项目的工艺验证开始前化学及微生物实验室有关的验证工作己经全部完成.方案的修
25、改或补充在实施验证计划过程中，有时会出现需要对验证方案进行补充和修改的情况。在这种情况下，比较妥善的办法是起草并批准一个补充性验证方案而不必将整个的验证方案重新改写。 在补充性验证方案中，应说明修改或补充验证的具体内容及理由。此方案应由批准原验证的人审批后实施。分阶段验证实施验证通常采用分阶段验证的形式，即把整个验证方案分成安装确认，运行确认和工艺、生产验证三个阶段分段实施。四、分阶段验证安装确认（IQ）这个阶段的主要工作内容是进行各种检查，以确认设备的安装符合厂商的标准、医疗器械生产质量管理规范及本公司的技术要求；将供货单位的技术资料归档；收集制定有关管理软件。安装确认的工作内容有:检查登记
26、机器设备生产厂商名称、设备名称、型号、生产厂商的编号及生产日期、公司内部的设备登记号；收集、汇编供货厂商规定的机器设备的要求；收集、汇编供货厂商的生产规格标准；检查并记录所验收的机器设备是否符合厂方的规格标准；检查并确保有该机器设备的使用说明书；检查安装是否恰当；制定维修保养规程及建立维修日记；制定清洗规程；明确机器设备技术资料 （图、手册、备件清单、各种指南及该机器设备有关的文件）的专管人员。安装确认前，有些情况需进行预确认工作，其主要内容是对待订购设备技术指标适用性的审查以及对供应商的优选。运行确认(OQ)这个阶段的目标是确定机器设备的运行是否确实符合设定的标准，即单机试车及系统试车是
27、否达到预期的技术要求。安装确认和运行确认的通过是验收设备的先决条件。工艺、生产验证有些单位把这项工作内容作为运行验证/试车的后阶段内容来处理，在些单位则将它单独列出。Validation 这个词在工艺/生产验证阶段才出现。在此以前只使用 Qualification 这个词。此阶段通常需要进行两个方面的验证性试验；性能验证/模拟生产试验及产品验证。即特殊监控条件下的试生产。如果非活性组分有好的代表性,有时可以用非活性组分来进行验证试验。例如可以用水来代替产品进行灭菌程序的验证，但需要进行一定数量的对比试验，即在同一灭菌程序下，产品及水呈现相同的 F0 值。产品验证，一般需要 3 批以上的系统数据
28、。验证报告上述工作完成以后，将结果整理汇总。为了便于以后的验证管理或供新的技改项目参考，应以一个简要的技术报告形式来汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查:检查主要的验证试验是否按计划完成:检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确并有批准手续；重要试验结果的记录是否完整；验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果有否作过调查，是否有适当解释并获得批准。批准验证结果验证报告必须由验证方案的会签人加以评估和批准。在验证报告最终批准以前，必须按照上一节的要求进行审查，然后出具合格证明。一个完整的验证周期至此已告一段落。已
29、验证的工艺及相应的管理软件从此可以交付正常生产使用。只有在验证报告已经批准，已出具合格证的前提下 ，质量保证部或质检部门才有权将验证过程中生产出来的产品投放市场。再验证根据验证的结论，生产、质量保证、质量管理、产品开发及相关部门应当决定再验证的频率及范围。以往验证过的设备或工艺如有大的变更时，须进行再验证。五、文件管理质量是一个公司的一面旗帜。验证工作的好坏则是一面镜子，它从一个方面反映山公司的规范管理水平。找不到文件记录，文件记录中充斥着错误，记录没有负责人签字等都是不能允许的。应当认识到， 同在何一个项目一样，如果没有必须的文件记录，验证就不能算完成。由于验证工作涉及若干不同的专业领域
30、，因此需要各个有关职能部门的主管及技术人员参加，但验证结束后，验证的有关资料应由主管验证的常设机构或兼职机构归档。文件归档的原则是系统化和便于查找，具体做法就“因厂制宜”。例如，可以按照验证的特点分为二组:以检查和单机试验为特点的安装确认为一组和以运行试验为特点的工艺产品验证为另一组。将安装确认的资料单独归档，如厂房、通风系统、压缩空气系统、氮气制备系统、设备、设施等。而将工艺/ 产品验证的资料归在一起，以便于评价及管理。也可以采用的归档方式，如按产品的品种归档，这样做的优点是能使一个产品有关的验证资料比较集中，便于查找。在此情况下，在按品种归档的验证资料中，可以用一张索引表列出有关公用系
31、统名称及批准验证的日期，某项设备的登记号及批准安装确认的日期，原始的安装确认资料则可单独归档。另一种方法是按照设备、系统和单元作业的类型来分。例如，可以把灭菌程序的验证资料归入一个档案夹内。其内容包括不同品种灭菌条件的验证结果以及生物指示剂验证试验的结果等。但此情况下， 验证档案一般包括安装确认的资料。回顾性验证的文件通常都采用按品种分类归档的办法。验证方案、记录、报告、证书等应妥善保存，保存期限国家有规定的从其规定，没有规定的企业自定。论证验证的术语并探索它的最佳定义是重要的。但更重要的问题是对验证概念的实际理解和运用。验证的二个基本原则：一是切合实际，二是符合有关规范的管理规定。验证合格的
32、原则标准是验证过程中是否已经获得了充分的证据，以致设备、设施或工艺确实能够始终如一地产生预计的结果。前验证、同步验证、回顾性验证及再验证之间可以形成一个有机的循环，只要生产活动在进行，验证活动也就不能终止。六、验证的必要条件当开展验证时，很多企业必然会想到利用历史的数据来作回顾性验证，另一些单位则着手做后补性前验证的准备工作。这里，只对验证的必要条件及有关要求作如下简要说明:不具备规范基本条件的工厂，无法进行验证。例如没有经过质量审计的供货单位、厂房条件达不到规定的洁净度、产品的工艺规程及批档案管理系统尚没建立、管道和设备的选材不当、安装不符合规范要求、没有适当的实验手段和监测设备，人员素质过
33、低等等，在这些情况下，不可能有无菌生产的稳定的工艺条件，企图用有限的试验去证实工艺的可靠性和重现性将是没有意义的。灭菌工序的确认，无论是产品或系统，.均不能采用成品无菌检查的结果来反证它的合理性和可靠性。必须按前验证的要求制订验证方案后补做。在进行回顾性验证时。只有相同工艺条件下获得的各种数据才有可能用于这一目的。如某一品种的工艺条件曾几度变更，那么，不同条件下的数据只能分别作统计分析。在进行数据分析时，应充分考虑到成品抽样检验结果的意义，并在必要时进行一些补充性验证后再作评价。无菌产品的均一性十分重要，对于关健的工序，例如制粒、挤管、注塑、灭菌等，如以前从没作过验证，则不宜只用最终成品的检验
34、结果来反证工艺的合理性和可靠性，尤其是当历史资料的回顾能看出主要的偏差在均一性方面时，应立即着手做这项实验。第四章 过程确认的实施和文件要求本章主要介绍过程确认的内容，过程确认的判别程序、要求进行过程确认的常见工艺、不必进行过程确认的常见工艺和确认文件要求。一、过程确认的判别程序首先，判断一下一个生产或服务过程输出，是否可被验证。其次，验证足以证明是有效的，如果一个生产或服务过程输出，不能被验证证实，就应进行确认或从新设计产品和过程。要求进行过程确认的常见工艺灭菌过程；洁净区环境条件；塑料注塑成型过程；挤出成型过程；制水过程；初包装热封过程。不必进行过程确认的常见工艺过程可能通过验证就可以满足
35、要求；手动切割过程；溶液的颜色，浑浊度和 pH 的测定；印刷刻线等。根据情况决定是否进行过程确认的项目某个人工装配过程；数控切割过程；包装过程；在医疗器械生产行业，对以上项目建议进行确认。二、确认的执行确认行为清单；组成多功能确认小组；计划确认途径和定义确认要求；识别和描述过程；详细说明过程参数和所期望的输出；决定通过验证或确认；创建确认主计划；选择确认的方法和工具；建立确认方案；执行 IQ、OQ、PQ 和文件结果；决定持续的过程控制；控制过程持续有效。三、确认策略的执行确认战略/计划一个文件描述确认，范围，方法，行动时间安排，任务职责和过程/系统确认的总体策略。确认战略还应定义总的接受标准和
36、考虑确认和变更控制。四、整个确认计划的组成部分IQ(安装确认)方案的基本要求主要应考虑以下几点:设备设计特性(如材料结构的清洁能力)安装条件（配线，公用设施，功能等）校验，预防维护，清洁时间表安全特征供应商文件，照少，图纸和指导手册有关软件的文件备用部分清单环境条件(如洁净室要求，温度，湿度)OQ(运行确认)方案的基本要求过程控制限定(时间、温度、压力、线速度、设置条件等)软件参数原材料规范过程操作程序材料处置要求过程变更控制培训短期过程能力（范围研究或控制图)潜在失效模式(FMEA, FTA)极限条件运行统计技术的使用利用过程参数和统计上的实验设计去优化过程PQ（性能确认)方案的基本要求OQ
37、 中制定实际产品和过程的参数产品的可接受性确保短期的过程能力过程可再现，长期稳定最终 OQ/PQ 的完成报告确认行为的结论，最终报告应准备。报告概述所有方案的结果。它应被确认小组审核和相关的管理者批准。它包含：目的描述 OQ/PQ 的目的进行 OQ/PQ 的先决条件校验状况使用原材料应合格设备运行正常合格结果描述推荐建议根据 OQ/PQ 的结果，描述产品的处理OQ/PQ 最终结论的处理批准维护确认状态：监视和控制产品/过程变更控制持续地控制确认过的状态定期性地再确认，例如：实际过程中的变更可能影响质量或其确认过的状态质量显示出现不良趋势产品设计的变更影响过程过程转移过程的变更申请五、整个确认方
38、案文件内容IQ 方案文件内容介绍项目介绍包括设备基本状况和使用状况设备描述描述设备如何操作包括辅助设备可用流程图、图片等形式加强描述范围项目包含的设备范围设备使用的工艺范围职责规定各相关方职责预安装确认条件人员培训设备是否完整到位设备是否就位公用设施是否完备到位设备的操作文件程序是否准备完毕安装 IQ 确认程序的内容设备的工作环境和相关的支持文件确认设备主要技术参数环境安全的要求设备校验的状况维护清洁程序核实设备安全功能（警告、指示、锁定功能等）确认或验证设备应用的软件功能IQ 的接受标准按照 IQ 确认程序的内容制定考虑设备的因数考虑生产工艺对设备的要求偏差与处置记录执行过程中任何与方案不一
39、致的方面可能时，记录发生的原因采取纠正预防措施方案的批准OQ 方案文件的内容介绍项目介绍包括设备基本状况和使用状况工艺的描述工作如何操作包括使用的设备可用流程图、图片等形式加强描述范围项目包含的设备范围设备使用的工艺范围要求与试验方法描述被测量、监控和控制的参数进行测量、监视和控制参数的方法需要被测量的产品特性和实验方法运行的批数抽样原则预操作确认条件人员培训IQ 是否完成原材料准备OQ 程序OQ 的测试应包含的要素挑战性操作工艺参数的运行（例如温度、压力、时间等）评估、建立和记录工艺极限（例如：相应的工艺控制界限、工艺标准极限范围）产品的变化状况测试设备的信息原材料处理的要求环境变化的状况考
40、虑人员、工具、原材料 变化对 OQ 的影响产品处置偏差与处置记录执行过程中任何与方案不一致的方面可能时，记录发生的原因采取的纠正预防措施完成行为规定完成 OQ 报告的要求谁完成完成报告的基本要求变更控制附件方案的批准PQ 方案文件的内容目的和范围过程描述项目的介绍被确认过程的基本介绍职责定义/参考要求与试验方法描述被测量、监视和控制的参数进行测量、监视和控制参数的方法需要被测量的产品特性和实验方法运行的批数抽样原则预操作确认条件人员培训OQ 是否完成原材料准备产品标准测试方法是否完备（包括试验方法确认状况）确认方法考虑的要素正常实验的批数正常工艺条件的规定取样方法测试数据采集表格实施 PQ 的
41、环境要求偏差与处置记录执行过程中任何与方案不一致的方面可能时，记录发生的原因采取的纠正预防措施完成行为规定完成 PQ 报告的要求谁完成完成报告的基本要求实施 PQ 时，有关产品生产的记录必须完整，原则上与正常生产时使用的记录一致变更控制附件方案的批准第五章验证、确认的规章制度本章选择了工艺验证管理制度、偏离规定控制程序、偏差处理的分析程序和偏差处理程序等工艺验证管理制度和验证过程出现的偏离处理制度，促进企业工艺验证和过程确认管理制度化， 准确处置检测过程出现的偏离，提高企业的质量体系管理水平。一、目的工艺验证管理制度为了保证公司的验证工作按程序进行，确保验证质量，特制定验证管理制度。二、范围本
42、规程规定了验证的组织机构.职责权限，明确了验证类型，验证方案内容，验证原则，验证程序， 验证的实施办法，验证的文件管理及期待值以外结果的处理方法等，它适用于本公司任何工艺验证和过程确认管理工作。三、责任总经理、生产总监、质量管理部、生产技术部、生产车间、物料部、工程部四、内容验证的组织机构:验证领导小组成立由总经理为领导小组组长，质量管理部经理、生产总监、生产技术部经理、工程部经理，物料部经理为副组长的验证领导小组;验证委员或验证领导小组成员由质量管理部 QA 主管、QC 主管、车间主任、工艺员组成。验证的管理工作设在质量管理部，由验证管理员负责验证的日常管理。职责验证领导小组:负责验证方案的
43、审核；负责验证数据与给果的审核；负责验证报告的审核；负责发放验证项目合格证书。验证管理员的职责:制订验证计划及监督实施；验证方案管理；验证工作的协调；验证文件管理。质量管理部职责：制订检验方法验证方案，检验方法验证，取样，检验，环境监测，报告，结果评价，对供应商的确认。生产技术部职责：制订验证方案，实施验证，同时培训、考核柑关人员。制定有关规程，收集验证资料，会签验证报告。工程部职责：制订验证方案、设备公用工程系统预确认，制定设备公用工程系统验证的标准、限度、能力和维修保养要求，培训操作人员，安装及验证中提供技术服务。物料部职责：物料验证，供应符合标准的物料。成立验证领导小组验证领导小组根据各
44、工艺、设备、方法等要求、验证情况及验证涉及的范围，组织设立公用工程验证小组、设备验证小组、制剂工艺验证小组、清洁验证小组、检验方法验证小组。小组的组长分别由各部门的经理担任，小组成员由本部门的主管、工艺员以及操作人员和质量管理部的 QA 主管、QC 主管及相关部门的经理或主管组成。验证领导小组职责负责验证方案的起草工作。参与方案的讨论、确立工作。负责方案的实施工作。负责实施结果的报告工作。参与验证结果的评价工作。医疗器械生产过程的验证包括一下内容及要求：厂方与设施验证：与医疗器械生产过程有直接关系的空气净化系统、制水系统以及直接接触医疗器械的气体等必须经过厂方与设施验证后方可使用。设备验证：影
45、响产品质量的关键设备必须经设备验证后方可用于医疗器械生产。工艺验证：对能使产品质量产生差异和影响的重大生产工艺条件必须经过工艺验证或过程确认后方可用于生产中。检验方法验证：对大型精密仪器、检验方法适用性必须经检验方法验证后方可使用。产品验证：所生产的每一个品种必须进行全过程的投料验证，即产品验证，以证明产品符合预定质量标准。清洁验证：所有的设备、容器的清洁方法和清洁周期必须根据清洁验证的结果确定。验证的原则：切合实际。要符合有关规范管理的规定。验证的基本要求：必须有预定的标准；必须有文件化的证据；有良好的重现性。不能用反证法。验证的类型验证前：前验证是指投产前的质量活动。系指新产品、新工艺、新
46、设备在正式投入生产前，必须完成并达到设定要求的验证。回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。同步验证：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。再验证：指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的验证。再验证有以下三种类型：政府机构或法律要求的 强制性验证发生明显变化时 “改变”性再验证每隔一段时间进行 “定期”再验证验证的基本程序验证项目的提出及验证小组成立，由验证委员会根据验证计划确定验证小组，由验证小组根据验证计划提出验证项目申请表，经验证委员会
47、批准，在质量管理部存档。验证方案项目制定：由验证项目小组长组织相关人员起草验证方案，经验证工作委员会审核、会签并做出可否的判定。验证方案基本内容如下：验证方案编号、验证方案名称、方案起草人、起草日期、方案审核人、审核日期、方案批准人、批准日期、项目概述、验证目的、验证方法、采用文件、控制标准、验证步骤、再验证周期、验证记录（空白样张）、验证报告（空白样张）等。验证项目起草人审核人批准人设备验证工程部人员验证领导小组副组长和其他组员验证领导小组组长系统验证工程部人员验证领导小组副组长和其他组员验证领导小组组长清洁验证车间技术人员验证领导小组副组长和其他组员验证领导小组组长工艺验证生产技术人员验证
48、领导小组副组长和其他组员验证领导小组组长检验方法验证质量管理部人员验证领导小组副组长和其他组员验证领导小组组长组织实施：实施过程中记录的数据和分析内容均应以文件形式保存。验证实验应当在“最差条件”下进行。工艺验证实验至少进行三次。实验结果必须具有重现性。关键工序不宜只用最终成品质量化验结果来反证工艺的合理性和可靠性。只有相同工艺条件下获得各种数据才可以用于回顾性验证，其批数通常连续批号 XX 批，不得少于 3 批。各项验证工作应由验证项目负责人(组长)组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施，在验证过程中应做好验证记录，填写验证报告。验证报告及审批验证小组成员写出验证报告草
49、案，由质量管理部汇总并与验证委员会负责人分析研究后，完成正式验证报告。如果验证结果与预期目标不符，则应采取相应措施后重新进行验证，直至结果符合要求。验证领导小组负责人根据验证方案的内容，对验证报告加以核对和审查，然后批准并签名，并由有关成员会签。审核内容。检查主要验证实验是否按计划完成，重要实验结果的记录是否完整。验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有适当的解释并获得批准。经评价未达到要求（出现期待值以外情况）应有质量管理部组织验证小组考查引起变动的原因， 再重新验证，经过再验证确认达不到要求时，由质量管理部申请重新调试或技改。发放验证证书验证报告审批通过后，由验证领
50、导小组组长签署“验证合格证书”， 说明该项验证工作完成。 已验证的项目及相应的管理万剑方可交付正常使用。验证文件的编号：验证管理文件编号：用拼音字母YZ 代表验证，GL 代表管理标准，用 3 位阿拉伯数字表示文件顺序号，用 2 位阿拉伯数字表示版本号，它们之间用“-”连接。如下：YZ GL- XXX- XX版本号（数字）文件顺序号（数字） 管理标准（字母）文件类别代号（字母）建立验证档案：由质量管理部将验证项目申请表、验证方案、验证记录、验证报告、验证项目合格证书合并归档保存。验证档案管理部门：质量管理部验证文件管理的要求具有一定的系统性，按类归档保存后，要建立目录索引以便查找。具有一定的保密
51、性：要由专人管理此类文件，查阅此文件要经质量管理部经理批准，方可供查阅并建立记录。验证方案、验证记录、验证报告、验证项目合格证书等，都必须保存至该验证系统设备试用期后6 年。五、培训培训部门：质量管理部培训对象：质量管理部、生产技术部、物料部、工程部培训时间： 一、目的偏离规定控制程序为保证所建立的质量管理体系的有效运行，必须对检验工作中的偏离规定项进行有效的控制，防止不合格报告的发放和使用。二、范围适用于本所对偏离规定检验活动的控制。三、职责质量负责人组织人员对只质量管理体系中各环节所出现的偏离规定的工作进行识别和处理。报告书的签发人负责报告书的质量控制。各检验科室负责对出现的偏离规定采取纠
52、正措施。四、程序偏离规定的识别检测人员按照质量管理体系文件要求开展检验工作，一旦出现偏离应予以记录，各科室质量监督员对本科室的检验工作进行监督，在人员设备、方法、样品处理和检测环境方面进行核查，发现问题及时记录，并将发现的偏离规定的项目汇总后报质量负责人。质量负责人通过对各科室反映的情况以及客户的抱怨等情况进行分析，增加内审次数或专项审核， 并组织实施。报告书的签发人通过对报告书的审核，发现偏离规定的问题存在时应及时记录，必要时采取纠正措施，并报质量负责人。偏离规定的评价质量负责人组织人员对发现的偏离工作按要求和部门进行统计分析，对个别的、偶然的、客观必然存在的偏离，并证实不影响工作的质量的鉴
53、别为一般偏高。经统计分析，偏离直接影响到报告书质量的，鉴别为严重不合格。偏离规定的处理属一般偏离的，根据具体情况，由质量负责人通知相关部门或人员实施暂停工作，分析原因，必要时可正常开展检验工作。属于严重偏离的，质量负责人责令相关部门或人员立即停止检验工作，组织人员对偏离规定进行原因分析，由相关科室提出纠正措施，报质量负责人批准实施。报告书出现偏离规定现象时，扣发报告书，报告书签发人核查原始记录，数打印或书写错误是立即通知并纠正，属原因引发的偏离规定，按上一条程序处置，如出现偏离规定相关的报告书已发出， 由业务室负责收回，并重新发放正确的报告书。原因分析中，涉及质量管理体系文件修改的，按文件
54、维护和控制程序进行。处理偏离的工作控制质量负责人组织人员对纠正措施的实施情况进行跟踪验证，正是所采用的纠正措施已清楚与偏离规定相关的所有因素，经验证后通知有关部门恢复工作，若所采用纠正措施消除不了产生偏离规定的因素， 则应取消该项工作，对该项工作重新进行认证、申请。五、相关性文件审核管理程序管理评审程序证书和报告的控制程序文件的维护和控制程序反馈和纠正措施程序六、记录偏离规定登记记录表偏离规定处置表偏差处理的分析程序一、目的建立偏差处理的分析程序，规范生产人员对偏差调查操作程序，使其能及时的采取纠正和预防措施， 以防止同类事件的再次发生。二、范围适用于生产车间生产过程中出现的任何偏差。三、职责
55、生产车间、生产技术管理部、质量保证部执行该操作程序。四、定义偏差：与批准的指令或制定的标准相背离； 关键偏差：影响产品质量的偏差；非关键偏差：不影响产品质量的偏差。五、安全注意事项无 六、规程质量保证部负责“生产偏差调查处理表”的发放并记录。 “生产偏差调查处理表”统一编号，编号为：PDXXABC。其中：PD 代表偏差，XX 代表年末两位数，ABC 代表序列号。偏差报告程序发现偏差时，发现人应立即报告车间负责人。车间负责人应根据实际情况采取应急措施，并报告质量保证部，领取带有编号的生产偏差调查处理表。车间负责人组织偏差发现人对发现的偏差进行描述，并记录到“生产偏差调查处理表”中的偏差描述部分，
56、由车间负责人填写应急措施记录.并对发生的偏差进行预评估，写出评估意见后交生产技术管理部评估并记录，生产技术部写出评沽后返还车间。车间将填好前半部分的“生产偏差调查处理表”交到质量保证部，质量保证部主管对偏差进行定性，关键偏差必须调查，非关键偏差根据情况可以只作记录而不调查。质量保证部将已经定性的“生产偏差调查处理表”返还给车间，由车间负责人组织相关人员进行生产偏差的调查，填写“生产偏差调查处理表”的调查部分。调查完成后由车间负责人审核，并做出审核结沦，然后交到生产技术管理部，生产技术管理部对调查进行评价，给出评价结论，最后车间将“生产偏差调查处理表”交到质量保证部，质量保证部做最终审核，批准。
57、质量保证部主管认为有必要时可以亲自或指定 QA 人员协助车间进行调查。车间根据调查结果采取适当的纠正和预防措施， QA 人员需对实施的具体纠正和预防措施进行跟踪确认。纠正和预防措施完成后将“生产偏差调查处理表”交到质量保证部，质量保证部复印两份，一份给车间，一份给生产技术管埋部。原件存档，质量保证部将根据调查情况对受影响的批次做出适当的处理。偏差调查生产偏差由车间负责调查，必要时 QA 人员可以协助调查。生产偏差调查内容包括(略):(根据自己的实际情况进行调查)通过调查，做出如下结论及处理:发生偏差的原因；对产品质量的影响，包括潜在影响及对批号产品的影响；是否需要增加抽样量、增加留样量；是
58、否需要进行验证，是否需要将该批产品纳入 性考察；是否需要对相关文件进行修订；是否需要进行培训和再培训；应采取的措施。生产偏差调查表的发放和调查流程质量管理部门应每季度对出现的偏差进行趋势分析，按品种、规格、及偏差类型（关键性偏差、非关键性偏差）、偏差性质进行趋势分析，找出可能存在的不良趋势，及时采取纠正或预防措施，杜绝出现类似偏差。附件：附件一生产偏差统计表附件二生产偏差调查表偏差处理程序一、目的建立工作中发生与标准操作文件或标准发生偏差的处理程序。二、范围本 SOP 适用于，所有GMP/GLP 过程，产品，设备，文件和操作。三、职责各部门人员必须遵守本规范。四、定义偏差：与 SOP，政策
59、，方法，标准的不一致的非预计性偏离，通常是没有预计性发生，非计划性的， 对产品的安全性，属性，规格，和质量没有显著的影响。非计划性偏离应及时记录，并在发生后进行评价。五、安全注意事项只要发生与上述文件或既定标准相偏差的偏差就应该完成偏差报告（附件一）。偏差报告是异常的、非计划性的时间的一种记录。与偏差相关的附件必须附上在偏差报告中或被引用。所有完成了的偏差报告必须有 QA 审核和汇总。审核程序包括改纠正措施，和偏差趋势。六、规程偏差记录偏差发现人对任何偏差或偏差倾向立即通知直接主管，并与其讨论。向质量保证部门要求一张空白印有号码的偏差报告。质量保证部门按要求或申请，核发空白偏差报告。给所发的偏
60、差报告指定单独的序列号：如：DR-00-XXXX，DR 表示偏差记录，00 表示发行年份（如：2000），XXXX 表示序列号，从 0001 开始。在偏差报告日志上记录偏差报告号码。偏差发现人完成偏差报告的第一部分，提供足够的信息以识别文件和所牵涉的产品。你在报告的偏差描述部分尽可能完整的描述偏差的性质。报告的偏差原因部分，提供产生偏差的原因将偏差报告上交至主管。主管完成报告的建议采取措施部分和说明部分，根据提供的偏差说明，提供对生产的数据的影响的技术评价。上交偏差报告至部门经理。部门经理评价或确定是否需要纠正措施，检查“是”或“否”如果要求纠正措施，则完成报告的纠正措施部分，描述纠正措施。确
61、保纠正措施（如果要求的话）及时实施。在偏差报告上签名，并递交至质量保证部门。偏差报告质量保证部门质量工程师核查偏差报告正确填好。评价并确定偏差对于产品的质量或结果的影响。完成 QA 评价/备注部分。有必要的话询问经理。偏差报告上签名，并递交至质量保证部门经理审批。质量保证部门经理如果同意该内容，复合并批准偏差报告。签字，将偏差报告递交至质量保证部门人员处理。质量保证部门指定人员在偏差报告日志上记录偏差报告完成情况。提供经质量保证部门批准的偏差报告复印件给原数据文档，并将原始的偏差报告归档在质量保证部门指定区域。每年度需要对偏差进行趋势分析，对趋势分析中发现的不足项，纳入纠正与预防管理程序进行调
62、查与改进。第六章验证与过程确认（范例）范例目录范例 1洁净厂房和设施的验证范例 2洁净压缩空气的验证范例 3环氧乙烷灭菌过程确认范例 4纸塑包装（除包装）过程确认范例 5工艺验证范例 6导管挤出加工工艺过程确认范例 7工艺用水的过程验证和确认范例 8消毒剂验证范例 9注塑工艺过程确认范例 10酸度计验证编者说明:本章的十个范例是规范中要求的内容，企业应根据本企业具体实际参考、修改选用。范例中的斜体字是模拟内容，企业应报据本企业具体实际填写。范例 10 是仪器验证的一个范例，可作为其他仪器验证的参考。范例 1 洁净厂房和设施的验证企业名称：文件编号：版本号：洁净厂房和设施验证方案验证方案的起草、
63、审核和批准：验证方案名称无菌医疗器械厂方和设施验证方案起草部门年月日起草人职位/职称：年月日审核人职位/职称：年月准人职位/职称：年月日验证组员：姓名部门职位/职称：一、概述验证范围和目的验证背景验证计划验证方案二、安装确认三、空调系统运行确认四、空调系统净化性能确认五、日常监控与再验证六、验证结论及最终批准七、附件洁净厂房和设施验证方案目录洁净厂房和设施验证方案一、概述验证范围和目的：范围:十万级净化厂房，公用工程系统及空调系统.通过连续三次对洁净区空气净化程度的测试， 验证该厂房净化系统是否达到规定标准并具有稳定性和可重现性，具体步骤见验证报告。目的:检查并确认十万级净化厂房符合设
64、计要求，所需资料和文件符合医疗器械生产质量管理规范（下称规范)管理要求。 本验证方案只对其进行一般的检查确认，以消除其对空气净化验证过程的影响。检查并确认十万级净化厂房的空调净化系统的空气净化能力符合设计要求，净化系统具有稳定性， 净化结果具有重现性。通过对空调净化系统的验证，为洁净区符合生产工艺要求提供保证。检查并确认十万级净化的公用工程系统安装符合设计要求。 本验证方案只对其进行一般的检查确认，以消除其对空气净化验证过程的影响。评价验证结果并作出相应结论。验证背景：车间简介:净化车间位于厂区 XX 侧，占地总面积 XXXXm2，分为一般生产区和十万级洁净区，承担着无菌医疗器械的生产任务。公
65、用系统简介净化车间按照规范要求，拥有一套完整的公用系统，为无菌医疗器械的生产提供动力。包括独立的电气控制系统、压缩空气系统、排污系统、水系统。其中纯化水系统采用闭路循环方式供水，每个用水点由送水和回水管道组成，且管路中无盲点和死角。在洁净区的每个用水点均设置了取样口，系统的总送水口和总回水口也设置了单独的取样口，水质检测严格按 SOP 有关文件执行。压缩空气使用前经过过滤处理。空调系统:净化车间有独立的中央空调系统，用于洁净区新鲜空气的补充，以及空气的净化，温湿度调节和维持不同洁净区间压差，该系统由空气处理机组、空气输送设备及空气分布装置构成，其中空气处理机组（空调箱）主要对空气进行净化和热湿
66、处理；空气输送设备包括送/回风机、风管系统调节风阀等，把处埋好的空气按一定要求输送到各空调房间，并从房间内抽回或排除一定数量的空气；空气分布装置， 即各空调房间内的送/回风口，其作用为合理组织室内气流，以保证工作区内所要求的空气温湿度、气流速度及洁净度。中央空调系统为 AT-20A 型组合式卧式空调机组及其管路系统。空调净化系统平面图：(略)工艺布局平面图：(略)十万级净化风口布置图：(略)十万级净化照明平面图：(略)十万级净化送风图：(略)所用的档案清单及存放地资料名称存放处1.净化车间无菌医疗器械生产线平面布置图工程处、车间2.压缩空气管路平面图工程处、车间3.空调机组操作说明书车间4.仪器及仪表检定记录计量室5.空气中尘埃粒子计数检查记录QA6.洁净室（区）沉降平蝶法对空气微生物的监测记录QA、质量处7.洁净区浮游菌的监测记录QA、质量处8.洁净区温湿度的监测记录QA、质量处9.洁净区静压差的监测记录QA、质量处10.高效空气过滤器的监测记录QA、质量处验证计划基本原理：本生产线产品为无菌医疗器械，为保证最终产品质量符合标准。因此，有必要对生产过程关键工序生产厂房的净化级别作出相
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